In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.

Nick Fury ist der Anführer der Organisation S.H.I.E.L.D., einer internationalen Friedensorganisation. Die Behörde ist ein Who's Who der Marvel Superhelden, mit Iron Man, Thor, Captain America, Hawkeye, dem Unglaublichen Hulk und Black Widow. Als die weltweite Sicherheit von Thors sinistrem Halbbruder Loki und seiner Schar bedroht wird, werden Nick Fury und sein Team all ihre Kräfte brauchen, um die Welt vor einer Katastrophe zu bewahren ...