Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.