Zerophilie ist eine höchst seltene "Krankheit", die nur einen unter zig Millionen Erdenbürgern trifft: Dank eines zusätzlichen "Z-Chromosoms" wechselt die betroffene Person jedes Mal das Geschlecht, wenn sie sexuell erregt ist - vorausgesetzt, sie hatte schon einmal Sex. Auch der junge Luke wird von der beginnenden Verwandlung überrascht, nachdem er kurz zuvor mit einer unbekannten Schönen sein erstes Mal erlebt hat. Seine Transformation ist noch unvollständig, doch fortan muss er seine sichtlich gewachsenen Brüste vor neugierigen Blicken verbergen. Völlig verunsichert vertraut sich Luke seinem besten Freund Keenan an. Keenan findet nach einigen Recherchen eine Expertin für Zerophilie.

Im 17.Jahrhundert sucht der Pirat Jack Sparrow nach einem sagenumwobenen Schatz in der Karibik, als ihn das Schicksal mit dem jungen Will Turner zusammenführt, der aus anderen Gründen auf derselben Fährte ist: nämlich den berüchtigten Captain Barbossa und seine Crew abzufangen, die Wills große Liebe Elizabeth, die Tochter des britischen Gouverneurs entführt haben. Doch Barbossa umhüllt selbst ein düsteres Geheimnis: er und seine Männer sind verflucht und das Licht des Mondes bringt ihre Existenz zum Vorschein: sie sind wie lebende Skelette, monströs und tödlich. Um den Fluch zu brechen, brauchen sie Elizabeth als Opfer. Ein Wettrennen zur Insel des Todes beginnt...