Es war einmal in Hollywood im Jahre 1969: Rick Dalton hat schon bessere Tage gesehen. Einst war der Schauspieler ein gefeierter Fernsehstar. Doch diese Zeiten sind längst vorbei. Inzwischen hält er sich mehr schlecht als recht mit Gastauftritten als Bösewicht in anderen TV-Produktionen über Wasser. Denn den Sprung auf die große Kinoleinwand hat er nie geschafft. Dabei ist sein Stunt-Double und Freund Cliff Booth stets an seiner Seite. Am Tiefpunkt seiner Karriere angelangt, bekommt Rick allerdings einen prominenten Nachbarn. Der Regisseur Roman Polanski ist mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate in das Haus nebenan eingezogen. Während Tate das Leben in Amerikas Traumfabrik in vollen Zügen genießt, droht ihr Glück ein jähes Ende zu nehmen. Denn die mörderische Gruppe um Charles Manson plant eine Gräueltat, wie sie die Welt noch nicht gesehen hat...

Nach einer Katastrophe, die fast alles Leben auf Erden ausgelöscht hat, bahnt sich im Jahr 2044 ein einsamer Wanderer seinen Weg auf zerstörten Freeways und durch kalte Ruinen. Die Umgebung ist feindselig, überall könnten marodierende Banden zuschlagen und ein Schluck Wasser oder ein paar Schuhe entscheiden, wer unter Jägern und Gejagten den nächsten Tag erlebt. Der Name des Wanderers ist Eli. Obwohl er nicht weiß, ob es tatsächlich irgendwo noch Hoffnung für die Zivilisation gibt, ist er unterwegs nach Westen. Im Gepäck ein mysteriöses Buch, das auch von anderen manisch begehrt und von Eli mit seinem Leben geschützt wird. In einer zerfallenen Stadt, in der das Gesetz des Stärkeren herrscht, trifft Eli auf den despotischen Carnegie, der seinem Geheimnis bald auf die Schliche kommt. Zwar kann sich Eli zunächst der Waffengewalt von Carnegies Schergen erwehren und mit Hilfe der jungen Solara flüchten.

Als Chev Chelios in seiner Wohnung aufwacht, erinnert er sich nicht mehr daran, was die letzte Stunde passiert ist. Glücklicherweise findet er im Wohnzimmer eine DVD, die ihm die ersten Minuten seines Schlafes dokumentiert: der Kriminelle Ricky Verona und sein Bruder schlugen ihn zusammen und injizierten ihm dann ein chinesisches Gift, das sich schnell in seinem Körper ausbreitet. Der Effekt: innerhalb kürzester Zeit soll er tot sein. Schnell realisiert er, dass er am Abend bereits tot sein wird und macht sich auf den Weg, um vor seinem baldigen Ende wenigstens noch Rache zu üben, da es kein Gegenmittel zu geben scheint. Nur Adrenalinstöße können die Wirkung des Gifts verlangsamen, weshalb seine Reise durch L.A. bald zu einem andauernden Amoklauf mutiert, dessen Weg nicht nur Verona und seine Männer kreuzen. Und dann wäre da noch Chevs Freundin Eve, die bald hineingezogen wird und die er um jeden Preis beschützen will...