Das glücklich angetraute Paar Dan und Jody haben Zuwachs bekommen: ihr frisch geborener Sohn Aiden ist ihr ganzer Stolz. Doch müssen sie mit erschrecken feststellen, dass sich, seid ihr Sohn daheim ist, bizarre und unerklärliche Dinge im Haus abspielen. Aber als das Chaos sogar Jodys Job als Ballettänzerin und Dans Karriere als Affenforscher gefährdet, realisieren die Beiden allmählich, dass sie von einem bösen Dämon heimgesucht werden. Zusammen mit qualifizierten Experten und dem Schutz von unzählige Kameras, versuchen sie herauszufinden, wie man den Dämon wieder los wird - bevor es zu spät ist.

Wonder Women ist verzweifelt. Sie war mit Batman im Bett und der scheint sich jetzt einfach nicht mehr bei ihr zu melden. Anscheinend hat er auch ganz andere Ziele. Dass Supergirl und Robin an einem Speed-Date teilnehmen und sich offensichtlich kennen lernen wollen, gefällt ihm überhaupt nicht. Am Rande sitzt Superman. Seine besten Tage scheinen gezählt zu sein. Der heruntergekommene, ketterauchende Held beobachtet die Misere seiner Kollegen. Juliet Hulme trifft sich mit einem Date auf einen Kaffee und wird dabei ganz schön von seinem Geburtsfehler überrascht. Währenddessen versucht die karriereorientierte Arlenes einen neuen MP3-Player zu entwickeln und an den Mann zu bringen. Erst völlig von sich überzeugt muss sie bald feststellen, dass ein MP3-Player mit einem Gewicht von 100 Pfund vielleicht doch ein bisschen zu schwer für den täglichen Gebrauch ist.

Eine Gruppe junger Leute unterwegs zu einem Campingtrip in die wilde Natur passiert einen provinziellen Friedhof und begeht den fatalen Fehler, nicht die Luft anzuhalten, wie es ein Aberglaube in solchen Fällen empfiehlt. Prompt fährt der Geist eines vor Jahrzehnten hingerichteten, religiös verwirrten Serienkillers in einen kiffenden Jüngling und setzt solchermaßen inkognito sein sadistisches Werk der Zerstörung fort. Als die Gruppe ausgerechnet an seiner alten Kriminalpsychiatrie Station macht, eskaliert die Situation.

Nach dem blutrünstigen Piranha-Massaker am Lake Victoria vor einem Jahr ist in der beschaulichen Kleinstadt Merkin in Arizona wieder Ruhe eingekehrt. Dort betreibt Chet mit seiner Tochter den riesigen Wasserpark "Big Wet". Um das Geschäft anzukurbeln, ersetzt man kurzerhand die Bademeister durch sexy Bikini-Girls mit Körbchengröße Doppel-D unter Aufsicht von Fernseh-Lifeguard David Hasselhoff höchstpersönlich. Doch die wirkliche Party steht noch bevor, denn die Urzeit-Piranhas von Mr. Goodman, einem verrückten Wissenschaftler, lassen bald die Zähne spielen. Sie sind wieder hungrig.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Teenager Derek und sein kleiner Bruder Tobey sind neu in der Stadt und wissen noch nicht, dass man die Abkürzung zur High School über das verwilderte Gelände der mysteriösen Familie Hartley besser nicht benutzt. Zu viel Schlimmes sei da den Gerüchten zufolge bereits geschehen. Tobey aber lässt sich nicht abschrecken, stolpert prompt über einen toten Hund und wird vom alten Mr. Hartley verjagt. Das aber macht Derek nur neugierig. Gemeinsam mit dem Schulrowdy, der seinen Hund vermisst, will er das Hartley-Haus einer nächtlichen Inspektion unterziehen.

Der 18-jährige Ian Lafferty macht eine trostlose Zeit durch: Nicht nur, dass er seinen Sommer mit einem Brotjob als verkleideter Riesendonut verbringen muss, sondern er ist auch noch Jungfrau. Seine letzte Rettung ist das Internet, das ihm ein Date mit "Ms. Tasty" ermöglicht. Nur wohnt sie 500 Meilen entfernt. Also klaut er das Auto seines Bruders und macht sich auf die Reise. Aus eigentlich nur achtstündigen "Spritztour" wird eine dreitägige Odyssee mit skurrilen Begegnungen und so einigen Hindernissen.