Wesley Gibson ist ein langweiliger Durchschnittstyp, der gute Gründe hat, sein Leben zu hassen: seine Chefin schikaniert ihn pausenlos und seine Freundin schläft mit seinem besten Freund. Doch dann trifft er die aufregende Fox, gerät mitten in eine Schießerei und erfährt, dass sein verschollener Vater gerade erst brutal ermordet wurde. Wes lernt die Bruderschaft kennen, einen mächtigen Geheimbund, der die Geschicke der Menschheit lenkt. Das frühere Weichei entwickelt durch Fox' knallharte Ausbildung blitzschnelle Reflexe und übermenschliche Geschicklichkeit. Schließlich tritt Wes in die Fußstapfen seines Vaters, um Rache zu nehmen. Doch auch die Bruderschaft hat eine dunkle Seite und Wes muss entscheiden, wer eigentlich über sein Leben bestimmen soll ...

In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.