Gunther ist der beste Hitman der Welt, aber auch arrogant, ein Angeber und jemand, der keine Probleme damit hat, seinen Auftragsmörder-Kollegen die Jobs zu stehlen. Genervt von diesem Verhalten beschließt die internationale Gesellschaft der Profikiller, dass etwas geschehen muss. Eine Gruppe exzentrischer Assassinen aus allen Ecken der Welt ersinnt einen ausgefeilten Plan, der Gunther in eine Falle locken und ihn als Konkurrenz ein für alle Mal eliminieren soll. Doch Gunther scheint ihnen immer einen Schritt voraus zu sein.

Willkommen im Hotel Transsilvanien, dem luxuriösen 5-Sterne-Ressort von Dracula. Hier können Monster und ihre Familien ihre Urlaubsträume ausleben und sich ungestört von Menschen die Freiheit nehmen, die Monster zu sein, die sie gerne sein möchten. An einem bestimmten Wochenende hat Dracula einige der berühmtesten Monster der Welt eingeladen - Frankenstein und seine Braut, die Mumie, den Unsichtbaren Mann, eine Werwolffamilie und viele andere -, um den 118. Geburtstag seiner Tochter Mavis zu feiern. Das Catering für all diese legendären Monster stellt für Dracula kein Problem dar, aber seine Welt könnte in sich zusammenbrechen, als plötzlich ein ganz gewöhnlicher Junge in das Hotel stolpert und ein Auge auf Mavis wirft.