Nach den Anschlägen vom 11. September ist Gary zunehmend frustriert, dass es seiner Regierung nicht gelingt, den dafür verantwortlichen Osama Bin Laden zu schnappen und seiner gerechten Strafe zuzuführen. Der Ex-Häflting beschließt daher, selbst zu handeln. Mit einem Samuraischwert will er nach Pakistan reisen, dort bin Laden aufspüren und zur Rechenschaft ziehen. Gary ist wild entschlossen, sein Ziel zu erreichen. Auch sein anfängliches Scheitern bringt ihn davon nicht ab. So folgt auf jeden Fehlversuch ein neuer Anlauf, bei dem er weiter als zuvor kommt. Bis er irgendwann wirklich mit seinem Samuraischwert mitten in Pakistan steht...

Der Stammbaum der Familie Wilherns wird seit Generationen von einem Fluch durchzogen, der nun Penelope, das jüngste Mitglied der blaublütigen Familie heimgesucht hat. Durch den Fluch ist ihre an und für sich anmutige Gestalt durch eine Schweinsnase entstellt. Während sie selbst deprimiert und verlassen ihr Dasein in der Villa ihrer Eltern fristet, versuchen diese verzweifelt, einen Liebhaber für sie zu finden, um den Fluch zu brechen.

Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.