In So spielt das Leben lässt Greg Berlanti Holly Berenson, die sich mit einem erfolgreichen Catering-Service profiliert und Eric Messer, der sich als Nachwuchs-Regisseur einen Namen macht, aufeinander treffen.Ihr erstes Date endet in einer Katastrophe - gemeinsam haben die Beiden nur ihre gegenseitige Abneigung und die Vergötterung ihrer Patentochter Sophie. Doch als sie plötzlich die alleinige Verantwortung für Sophie übernehmen müssen, sehen sich Holly und Eric gezwungen, ihre Differenzen zu überwinden.In So spielt das Leben muss ein völlig ungleiches Paar gemeinsam den Alltag meistern. Beruflicher Ehrgeiz und kollidierende Termine in unterschiedlichen Freundeskreisen machen das durchaus nicht einfach. Allerdings wird beiden klar: Wenn man unter einem Dach lebt, muss man sich irgendwie zusammenraufen.

Als die Ehe von Tessa Connover (Katherine Heigl) zu Bruch geht, steht sie vor dem Scherbenhaufen ihres Lebens und leidet noch lange unter der gescheiterten Beziehung. Im Gegensatz dazu findet ihr Ex-Mann David (Geoff Stults) schnell wieder eine neue Liebe, die er ebenso schnell zu heiraten beschließt: Julia Banks (Rosario Dawson). Julia zieht gemeinsam mit David in das Haus, in dem dieser einst mit Tessa lebte, und übernimmt auch die Rolle der Stiefmutter für Tessas und Davids Tochter Lilly (Isabella Rice) - eine große Aufgabe für Julia, die sich an ihre neue Verantwortung erst noch gewöhnen muss, aber sich David zuliebe aufopferungsvoll um ihre neu gewonnene Stieftochter kümmert. Doch für die alleingelassene Tessa ist dies ein emotionaler Tiefschlag, von dem sie sich nicht erholen kann, und sie setzt es sich zum Ziel, der neuen Frau ihres Ex das Leben zur Hölle zu machen...

Eva ist geschieden und alleinerziehende Mutter einer Tochter, deren Weggang ans College bevorsteht, was Eva zu schaffen macht. Wenigstens ihre Arbeit als Masseurin lenkt sie ab, bis sie den lustigen und sympathischen Albert kennenlernt, der ebenfalls allein lebt und ihr wie ein Gleichgesinnter erscheint. Zwischen beiden beginnt eine wunderbare Romanze. Parallel freundet sich Eva mit Marianne, einer ihrer neuen Klientinnen, an, die eine begnadete Dichterin ist, aber etwas zu viel über ihren Ex-Mann herzieht. Als Eva die Wahrheit über Mariannes Ex erfährt, beginnt sie ihre Beziehung zu Albert, die anfangs so perfekt schien, anzuzweifeln ...