Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Die Jugendfreunde Michael Delaney, Kyle Brenner, Steve, Gary und Max, genannt die "Tomcats" besiegeln an ihrem letzten Abend, während sie sich von einer Party in die nächste werfen, eine Wette: Der letzte unter ihnen, der Junggeselle bleibt, bekommt den vollen Einsatz. Nach sieben Jahren heiratet Steve in Las Vegas und am Ende sind nur noch Michael, ein erfolgloser Comiczeichner, und der Weiberheld Kyle unverheiratet. Doch als Michael in Las Vegas 50.000 Dollar verspielt, muss er sich bemühen, innerhalb eines Monats den Pott zu gewinnen, denn genau so viel Zeit lässt ihm das Casino, die Schulden zurückzuzahlen. Alle Versuche, Kyle zu verkuppeln, scheinen vergeblich - bis die hübsche NatalieParker ins Spiel kommt.

Schon seit ihrer Kindheit hat Samantha davon geträumt, einmal zu heiraten. Nun, da ihre Hochzeit mit Ben kurz bevorsteht, kommt sie ins Grübeln, ob der Auserwählte tatsächlich der Richtige für sie ist. Und dann steht da plötzlich auch noch ihre alte Jugendliebe Luke vor der Tür ...

Der verwitwete Familienvater Arthur Kriticos und seine beiden Kinder Kathy und Bobby können ihr Glück kaum fassen Ihr exzentrischer Onkel hat ihnen ein riesiges Haus vererbt, ein Glanzstück moderner Architektur aus Glas und Stahl. Doch kaum eingezogen, müssen sie feststellen, dass das Haus ein gefährliches Eigenleben führt Wände bewegen sich wie von Geisterhand, halten Insassen darin gefangen; mächtige und rachsüchtige Kreaturen treiben ihr Unwesen, töten jeden, der sich ihnen in den Weg stellt. Als sie mit Hilfe eines Hellsehers versuchen, dem Spuk ein Ende zu machen, wird schnell klar, dass das Haus ein einziges labyrinthisches Rätsel ist, von dessen Lösung Leben oder Tod abhängt.

Ein alternder und ehemaliger Poker-Profi lernt eine junges Nachwuchstalent kennen und sieht in ihm seine letzte Chance gekommen, ein großes Turnier zu gewinnen. Lehrling und Mentor freunden sich an, doch nach einem Streit treffen sie bei besagtem Turnier als Gegner aufeinander.

Die Jugendlichen Matthew, Rachel, Leslie, Evan und Vanessa führen ein unbeschwerliches Leben. Doch als sich Matthew und Rachel ineinander verlieben, ist Matthews Ex-Freundin Vanessa außer sich: Auf einer Party mischt sie Matthew Drogen ins Getränk, worauf dieser unglücklich in den Pool fällt. Als Rachel ihn retten will, ertrinkt sie. Für Matthew bricht eine Welt zusammen - bis Rachels Seele schließlich in den Körper von Freundin Leslie schlüpft um Kontakt aufzunehmen.

Als die beiden Chaoten Jay und Silent Bob erfahren, dass eine Verfilmung der "Bluntman und Chronic" Comics geplant ist, sind sie stinksauer. Schließlich dienten sie als Vorlage für die Comics, werden finanziell nicht an dem Film beteiligt und im Internet wird kräftig über ihre Figuren gelästert. Also machen sie sich auf nach Hollywood, um den Dreh des Films zu verhindern. Die Reise entpuppt sich als echte Odyssee, bei der sie viele alte Bekannte treffen...

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.