Die vier Freunde Doug, Bradley, Ed und Zach feiern zusammen Dougs Junggesellenabschied in einem Hotel in Laughlin, Nevada. Am nächsten Morgen wachen sie ohne jegliche Erinnerung an den letzten Abend in einem Zug auf - ohne Doug! Als sie dann die hochmütige und flatterhafte Effing und den Alkoholiker Justmitch kennenlernen, wird ihnen klar, dass sie sich auf dem Weg in die "Hungover Games" befinden. Dort treffen sie auf Bewohner aus Distrikten der fantastischen Welt, so wie dem Superhelden-Distrikt, dem Mittelerde-Distrikt, dem Puppen-Distrikt oder dem Johnny-Depp-Distrikt.

Greta (Annabeth Gish) und Dave (Scott Cohen) führen eigentlich eine glückliche Ehe. Doch was kann man tun, wenn die eigene Ehefrau einen plötzlich mit der heißesten Anwältin der Stadt (Paulina Porizkova) betrügt... und der beste Kumpel, Cal (John Stamos), die Bräute reihenweise flach legt? Als klar wird, dass Gretas Affäre alles andere als ein Ausrutscher ist, verkriecht sich Dave erst einmal bei Jake (Michael Leydon Campbell), einem totalen Versager, der bei allen Frauen abblitzt und verzweifelt versucht, bei Emily (Tara Reid), Cals nichtsahnender Freundin, zu landen. Keine gute Gesellschaft, wie Dave bald feststellen muss!

Ein kleines Örtchen in Pennsylvania im Jahre 1973. Wegen der ständigen Streitereien seiner Eltern verbringt der junge Steven (Joshua Ormond) den Sommer auf der Farm seiner Großeltern. Die umliegenden riesigen Felder üben eine mystische und dunkle Anziehungskraft auf Steven aus. Trotz Verbots betritt er die Felder und macht dabei eine schreckliche Entdeckung. Fortan geschehen unheimliche und bedrohliche Dinge. Die Gewalt eskaliert, als die Familie versucht herauszufinden, welche mysteriöse Macht sich in den Feldern verbirgt.

Adam Harris (Gary Lundy) verliebt sich bis über beide Ohren in die hübsche Cara (Kayla Ewell). Doch dummerweise ist sie das beliebteste Mädchen der Schule und so sieht er kaum eine Chance, sie für sich zu gewinnen. Doch er gibt nicht auf und es scheint, als sei die passende Gelegenheit am "Senior Skip Day" gekommen, wo traditionell alle Schüler der Highschool einen Tag lang die Schule schwänzen. Adam möchte diese Möglichkeit unbedingt nutzen, doch in seiner Nervosität verplappert er sich beim Schuldirektor und enthüllt den Plan der Schüler. Der Direktor ist natürlich alles andere als begeistert davon, dass seine Schüler auf eigene Faust einen Tag fehlen und beobachtet Adam von nun auf besonders streng. Trotzdem glaubt Adam weiter an seine Liebe zu Cara und so organisiert er die Party der Schüler eigenhändig - natürlich ohne, dass der Direktor es merken darf.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Aus einem Biotech-Labor entweichen zum Zwecke der Krebsmedikation genetisch modifizierte und mithin überaus aggressive, menschenfressende Hornvipern in die Freiheit und bedrohen das direkt um die Ecke idyllisch an der pazifischen Küste gelegene Fischernest Eden Island. Dort ahnt man noch nichts Böses und ist mit Familienzwisten gut beschäftigt, als die ersten übel zugerichteten Opfer auftauchen und Leute zur zusammenarbeit zwingen, die sich gestern noch verklagten. Ein junger Mediziner entdeckt schließlich die Achillesferse der Untiere.

Van Wilder nimmt jede Party mit, studiert aber schon seit sieben Jahren am Coolidge College. Zu lange, findet sein Vater und streicht ihm kurzerhand die Geldmittel. Doch ohne Geld, sieht es bei Van ziemlich mau aus und so muss er versuchen, andere Geldquellen zu finden. So will Van seine Brötchen damit zuverdienen, womit er sich am besten auskennt und versucht sich als Party-Planer. Mit der Konsequenz, dass seine Parties Riesen-Erfolge werden. Doch dann tritt die Studentenzeitungsreporterin Gwen in sein Leben: Sie hat den Auftrag, eine Enthüllungsstory über ihn zu schreiben. Da der Student durch seine vielen Party aber zu beschäftigt für die junge Reporterin ist, muss Gwen auf andere Quellen zurückgreifen, auch jende, die partyhungrigen Van nicht wohlgesonnen sind.

Der Film ist wie eine Reihe von Interviews mit acht jungen, in Los Angeles wohnenden Menschen aufgebaut. Sie erzählen über Beziehungen, Sex und die Ereignisse am Rande einer Party, nach der eine Frau nur knapp einer Vergewaltigung entging. Der Profi-Sportler Michael Penorisi bringt nach der Party Sara Olswang heim und wird intim mit ihr, bis sie ihn schlägt. Olswang erstattet Anzeige und behauptet, es sei eine versuchte Vergewaltigung gewesen. Penorisi sagt, der Sex sei einvernehmlich erfolgt und sie habe ihn geschlagen, weil er ihren Namen vergessen habe. Er wird dennoch festgenommen.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.