Machete hat nichts mehr zu verlieren. Drogenkönig Torrez tötet seine Familie und beinahe auch ihn selbst. Machete flüchtet nach Texas, um seine Vergangenheit hinter sich zu lassen. Doch er findet sich wieder in einem Netz aus Korruption und Betrug. Der skrupellose Geschäftsmann Booth erpresst ihn, den rassistischen Senator McLaughlin zu erschießen. Sonst würde er Machete, illegal in den USA, verpfeifen. Er wird nun selbst Ziel eines zweiten Killers, alles soll danach aussehen, dass die Polizei Machete als Attentäter erschießt. Nur knapp entgeht er dem Mordanschlag. Booth und eine Reihe Killer, darunter der unberechenbare Anführer einer privaten Grenzarmee, Von, sind ihm auf den Fersen. Machete kann nur überleben, wenn er die Verschwörung aufdeckt und seinen Namen reinwäscht.

Austin, Texas: Jungle Julia und ihre beiden Freundinnen Arlene und Shanna machen mal wieder ohne Männer in ihrer Lieblingsbar einen drauf. Männer kann man unterwegs ja immer noch aufreißen. Ausgerechnet an den harmlosen Stuntman Mike gerät die Truppe. Als die Damen ihn aber trotz eines Gewinns abblitzen lassen, zeigt der vernarbte Stuntman sein wahres Gesicht: Er kümmert sich auf seine Weise um das das Damentrio. Nicht zum erstenmal und nicht zum letztenmal beginnt für den Psychopathen ein tödliches Spiel auf der Straße. Ein knappes Jahr später in Lebanon, Tennessee: Wieder gerät eine Gruppe in die Schußbahn von Mike: Kim, Zoe, Abernathy und Lee. Doch diesmal hat er sich die Falschen für sein Spielchen ausgesucht, denn diese Damen haben offenbar nicht die Absicht in die Opferrolle zu schlüpfen ...