Gotham City im Jahr 1981: Der mental instabile Arthur Fleck führt wahrlich nicht das Leben, von dem man träumt: Vollgepumpt mit Medikamenten geht er seiner Arbeit als kostümierter Werbeschildträger nach und wird nicht selten das Ziel von Spott und Attacken. Abends zieht es ihn in sein heruntergekommenes Apartment, wo er sich um seine kranke Mutter kümmern muss. Gemeinsam hoffen sie auf ein besseres Leben, das Arthur als Stand-Up-Komiker realisieren will. Als plötzlich die Förderung für seine psychologische Betreuung gestrichen wird, nimmt das Unheil seinen Lauf. Die Schusswaffe eines Kollegen, die Suche nach seinem echten Vater und plötzlicher Ruhm sorgen dafür, dass der einstmals harmlose Exzentriker die ganze Stadt in Angst und Schrecken versetzt...

Peter Highman möchte zur Niederkunft seines ersten Kindes rechtzeitig bei seiner Frau Christine zu sein. Sehr zu seinem Leidwesen läuft ihm auf dem Weg zum Flughafen der angehende Schauspieler Ethan Tremblay über den Weg, was prompt dazu führt, dass Peter den Flieger verpasst. Als Zweckgemeinschaft sehr zum Unwillen Peters vereint machen sich die beiden mitsamt Ethans Französischer Bulldogge auf einen Roadtrip von Atlanta nach Los Angeles, damit Peter rechtzeitig zu seinem Stichtag in der Heimat ist. Unterwegs machen sie dabei nicht nur Bekanntschaft mit allerlei merkwürdigen Menschen, auch lernt Peter Ethan besser kennen als ihm lieb ist, denn Ethan zieht mit seinem Hang fürs Theatralische Peters Nerven noch weiter strapazierende Situationen förmlich an.

Efraim Diveroli und David Packouz sind zwei Freunde aus Miami Beach, die gerne einen Joint durchziehen und ein entspanntes Leben in Florida führen. Da es sich mit etwas mehr Geld auf dem Konto selbstredend noch besser leben lassen würde, beschließen sie, eine wenig bekannte Initiative der US-Regierung auszunutzen, die kleine Firmen für amerikanische Rüstungsaufträge verpflichtet. Allerdings haben sie nicht damit gerechnet, einen 300-Millionen-Dollar-Auftrag an Land zu ziehen...

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.