Die leicht debilen Freunde Lloyd Christmas und Harry Dune sind in die Jahre gekommen. Als Harry ein schweres Nierenproblem plagt und auf ein Spenderorgan angewiesen ist, müssen sich die Kumpels auf die Suche nach einem geeigneten Spender machen - währenddessen machen sie eine unerwartete Entdeckung: In einer Nachricht erfährt Harry, dass er vor Jahren Vater geworden ist. Über Umwege bringen sie in Erfahrung, dass Harry mittlerweile eine erwachsene Tochter hat, die seine letzte Rettung vor den Folgen seiner schweren Nieren-Erkrankung sein könnte - und so wird das Hunde-Mobil auf Vordermann gebracht und eine wahnwitziger Road Trip beginnt, auf dem Harry seine Tochter finden möchte, um sein Leben zu retten, und Lloyd, um Harrys attraktive Tochter für sich zu gewinnen...

Maya Dolittle, die jüngste Tochter von Dr. Dolittle möchte eigentlich nur ein ganz normaler Teenager sein. Doch dies ist gar nicht so einfach, denn wie auch ihr Va-ter, besitzt sie die Fähigkeit mit Tieren zu sprechen. Dies bereitet ihr einige Probleme und auch ihre Freunde treibt es in den Wahnsinn. In einem Sommer Camp versucht Maya ihre besondere Fähigkeit zu verbergen, um nicht zu sehr aus der Reihe zu tan-zen. Plötzlich stellt sie fest, dass sie das Camp, welches in Schwierigkeiten steckt, nur retten kann, wenn sie mit den Tieren spricht. Und dann ist da auch noch dieser gutaussehende Campleiter, der ihr den Kopf verdreht.