Der skrupellose Eisenbahnunternehmer Morton will entlang einer Eisenbahnstrecke zum Pazifik einen neuen Bahnhof bauen. Dafür engagiert er den Farmer McBain, der für ihn die Drecksarbeit erledigen soll. Falls er es nicht in der vorgegebenen Zeit schaffen sollte, wird Morton dessen kompletter Besitz mitsamt der Farm zugesprochen. Einen Tag, bevor McBains Ehefrau Jill, an der Farm ankommt, werden McBain und seine drei Kinder von dem Killer Frank erschossen. Jill, die ihren Mann kaum kannte, muss nun sein Erbe antreten und die Bahnstation fertig bauen. Zunächst glauben alle, dass Cheyenne der Mörder des Farmbesitzers ist, doch ein geheimnisvoller Mundharmonikaspieler, der in der Stadt auftaucht, bringt Licht in das Dunkel. Während er mit der Hilfe Cheyennes Jill hilft, den Bahnhof zu vollenden, führt ihn die Suche nach dem wahren Mörder in seine eigene Vergangenheit.

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...