Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Gibt es endlich ein normales Leben für Dom und seine Freunde, die er Familie nennt? Nach dem Rückzug von Brian und Mia hat er sich mit Letty in die Flitterwochen verabschiedet und die restliche Crew ist von allen Vergehen aus der Vergangenheit freigesprochen worden. Doch dann taucht die mysteriöse Cyber-Terroristin Cipher auf, verführt Dom und macht ihn zu ihrem Partner bei einer Reihe von Verbrechen. Mr. Nobody bittet daher die Gang um Letty, Roman, Tej und Co., zu helfen. Gemeinsam mit dem wegen Doms Verrat zwischenzeitlich im Knast gelandeten Hobbs und sogar ihrem Todfeind Deckard Shaw müssen sie in den unterschiedlichsten Winkeln der Welt eine Anarchistin stoppen, die Chaos in die Welt bringen will. Und wichtiger: Sie müssen den Mann nach Hause holen, der sie zu einer Familie machte...