Meg Altman ist geschieden und hat die Tochter mitgenommen und sucht nun eine Wohnung. Der Ex ist ein reicher, industrieller Pharmazeutiker, deshalb soll etwas Teures her. Ihnen wird das Gebäude eines verstorbenen Millionärs angeboten. Das Besondere ist der Panikraum - wenn er verschlossen ist, ist er nur von den Personen im Inneren zu öffnen, nicht von außen. Kurzfristig nimmt Meg an und zieht noch am gleichen Tag ein. Nachts brechen drei Diebe ein und Meg flieht mit ihrer Tochter in den "Panic Room" des Hauses. Doch das, was die Diebe wollen, befindet sich IN diesem Raum ...

Joe Gavilan ist ein alter Hase bei der L.A.-Mordkommission. Tagsüber jagt er Verbrecher, in seiner Freizeit verhökert er Immobilien. Ihm zur Seite steht das Greenhorn K.C. Calden, im Nebenberuf Yogalehrer und aspirierender Schauspieler. Als in einem hippen Club mehrere Morde geschehen, sind die beiden Ermittler plötzlich extrem gefordert. Es erweist sich nämlich als überaus kompliziert, gleichzeitig eine Hollywood-Karriere in Schwung, eine ultrateure Immobilie an den Mann und eine Handvolle böser Buben hinter Gitter zu bringen.