Im 21. Jahrhundert gibt es nur noch einen sicheren Platz auf der Erde, da der Rest der Welt verseucht wurde: die Insel. Auch Lincoln Six-Echo wünscht sich nichts mehr als dort hinzukommen und den Rest seines Lebens glücklich zu verbringen. Doch stattdessen lebt er ein tristes Leben in einer kontrollierten Einrichtung, in der alle Bewohner diesen Wunsch hegen. Aber mit der Zeit schwindet die Hoffnung auf Besserung. Als Lincoln dann auch noch herausfindet, dass er und seine Mitbewohner Menschenklone sind, die den richtigen Menschen Ersatzkörperteile liefern sollen, hält ihn nichts mehr dort und er startet zusammen mit der hübschen Jordan Two-Delta einen Fluchtversuch. Beide kennen nur noch eins: Rache - Rache an den Menschen, die ihnen das alles angetan haben.

Der Film erzählt die Geschichte von den beiden angehenden Rock-Stars Jack Black, genannt JB, und Kyle Gass alias KG und wie aus den beiden Jungs die größten Stars der Welt wurden.Gerade erst haben sie die Gründung ihrer Rock-Band TENACIOUS D gefeiert, als KGs Eltern ihrem nicht mehr ganz so jungen Sprössling mitteilen, ihm künftig keine Unterstützung mehr zu zahlen. Doch was tun, wenn die Miete bereits überfällig, aber weder Kohle noch ein Band-Erfolg in Sicht sind?Den beiden leidenschaftlichen Rock-Fans bleibt nur eine letzte Chance: der Sieg im Wettbewerb "Offenes Mikro" in ihrer Stammkneipe Al's Bar. Um den Wettbewerb zu gewinnen, müssten sie aber erst mal ein Meisterwerk schreiben. Das gestaltet sich schwieriger als erwartet ... Doch da kommt ihnen das Schicksal zu Hilfe: Sie entdecken, dass alle berühmten Rocker auf den Titelfotos ihrer gesammelten Rolling-Stone-Magazine eines gemeinsam haben: Sie scheinen alle das gleiche, mysteriöse Gitarren-Plektron zu benutzen ...