Seit er als frisch der Mutter beraubter Knabe einen Verweis des Großvaters auf die Verantwortung der Pharmaindustrie ebenso wörtlich wie falsch verstand, fühlt sich der nicht besonders kluge, aber herzensgute und nunmehr in den besten Jahren befindliche Sonderling Arthur berufen, Nachts auf den urbanen Straßen als rächender Superheld Defendor seine alte Nemesis Captain Industry zu jagen. Als er von einer freundlichen Junghure erfährt, dass jemand in der Stadt Drogen verkauft, glaubt er, ihn entdeckt zu haben - und erklärt einem ahnungslosen Großdealer den Krieg.

Jigsaw und seine Gehilfin Amanda sind tot, aber das mörderische Treiben geht weiter. Nach dem Tod an Detective Kerry helfen die FBI-Profiler Agent Strahm und Agent Perez dem Revierchef Hoffman, Jigsaws letztes grausames Spiel zu rekonstruieren. Doch dann wird Commander Rigg entführt und in eins von Jigsaws mörderischen Puzzles verwickelt. Die Hinweise deuten auf Jigsaws Ex-Frau Jill...

Der Jigsaw-Killer hat seine Mission noch nicht beendet. Für die nächste Lektion in Sachen "Wert des Lebens" hat er bereits neue "Schüler" gefunden. Nachdem ein Mordopfer entdeckt wird, an dem Jigsaw deutlich seine Handschrift hinterlassen hat, nimmt Detective Eric Matthews seine Spur auf. Erstaunlich schnell schafft er es, ihn zu finden nur um festzustellen, dass der Fahndungserfolg Teil eines mörderischen Spiels ist. Denn das Mastermind hält acht Menschen an einem unbekannten Ort gefangen, die genau zwei Stunden Zeit haben, der Todesfalle zu entkommen, bevor das tödliche Nervengas in ihren Adern zu wirken beginnt. Hilflos muss Matthews das mörderische Spiel auf dem Monitor verfolgen. Doch damit nicht genug, unter den verängstigten Opfern entdeckt er seinen eigenen Sohn...

Als während eines Raubüberfalls in einem Lebensmittelladen in Detroit ihre Ziehmutter scheinbar zufällig ermordet wird, vereinen sich die vier ungleichen Adoptivbrüder Bobby, Angel, Jeremiah und Jack aufs Neue. Der Täter ist schnell ausfindig gemacht - doch genauso schnell müssen sie feststellen, daß in ihrer alten Heimat ein ganz neuer Wind weht. Gefangen in einem Netz aus Lügen, Gewalt und Korruption scheint ihre Lage aussichtslos. Für die vier, die jetzt erkennen, daß sie - obwohl nicht blutsverwandt - weit mehr verbindet als angenommen, beginnt ein erbarmungsloser Rachefeldzug gegen die ganze Stadt.