In einer Welt der Zukunft, in der die Erde von Aliens bedroht wird, sucht das internationale Militär verzweifelt nach einem militärischen Genie, dem es gelingen kann, die überlegene Flotte des übermächtigen Gegners zu besiegen. Dazu rekrutiert Commander Mazer Rackham potentielle Kandidaten bereits im Kindesalter, um sie in einer Militärschule im All isoliert auf den Kampf gegen die Außerirdischen vorzubereiten. Trainiert werden die Kinder vom hochdekorierten Colonel Hyrum Graff, der immer auf der Suche nach einem würdigen Nachfolger für den legendären Commander Mazer Rackham ist.

Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.

Vier junge Männer, die sich hauptsächlich über das Internet und dieselbe Begeisterung für dasselbe Online-Ballerrollenspiel kennen lernten, beschließen gemeinsam ihr Glück zu versuchen als Mannschaft in einer offiziellen Endausscheidung der besten ihrer Spielerzunft. So bricht man voll großer Hoffnungen und ausgestattet mit geringen Mitteln auf zur ereignisreichen Cross-Country-Autoreise nach Kalifornien, um Abenteuer zu erleben, neue Freunde und neue Feinde zu gewinnen, und einander besser kennen zu lernen.