Cisco (Willem Dafoe) und Skye (Shanyn Leigh) haben schon einige glückliche Tage in ihrem New Yorker Apartement erlebt. Auch heute genießt das verliebte Künstlerpärchen die gemeinsame Zeit. Doch dieser Tag ist anders als alle bisherigen Tage. Denn in wenigen Stunden, genau gesagt um 4.44 Uhr, wird die Welt untergehen. Es wird keine Überlebenden geben. Davon sind Cisco und Skye überzeugt. Die beiden Liebenden, die sich in Hinblick auf den Weltuntergang keine falschen Hoffnungen machen, haben nur einen letzten Wunsch - dem Ende gemeinsam entgegen zu blicken.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.