Der Drogenfahnder Breacher und seine Sondereinheit des DEA gehören zu den besten Drogenfahndern ihres Bezirks. Spezialisiert auf Kartells, haben sie schon vielen Drogennetzwerken das Handwerk gelegt. Auch bei ihrer neuesten Mission scheint alles glatt zu laufen. Doch als die riesige Summe Geld, die sie ihren Zielen abnehmen konnten, plötzlich verschwindet, geraten Breacher und seine Jungs in den engeren Kreis der Verdächtigen. Auch die Drogenbarone selbst haben noch eine Rechnung offen: Nach und nach verschwindet eines der Team-Mitglieder Breachers. Doch anstatt ihn selbst ins Zielvisier zu nehmen, wird seine Familie entführt und festgehalten. Während er sich bisher noch unter Kontrolle halten konnte, durstet es den Veteranen nach Rache und er macht sich mit einigen seiner Kollegen auf den Weg, seine Frau und sein Kind zu befreien.

Ein Erdbeben erschüttert die Stadt New Orleans und lässt Bauwerke wie Kartenhäuser zusammenstürzen. Nach dem Beben wartet jedoch eine noch viel größere Gefahr auf die Bewohner der Stadt, denn aus den Rissen, die sich während des Erdbebens gebildet haben, kriechen riesige Albino-Spinnen, die anscheinend zuvor in den Höhlensystemen unterhalb der Stadt gelebt haben. Die Spinnen sind besonders zäh und widerstehen dem Feuer aus Waffen mühelos. Außerdem sind sie in der Lage, Feuer zu speihen und übers Wasser zu laufen. Es scheint, dass niemand die Ausbreitung und die Zerstörungswut der Tiere stoppen kann und so nimmt die Invasion ihren Lauf. In all diesem Chaos muss Paul (Bug Hall), der noch nie in seinem Leben Verantwortung übernommen hat, seine Schwester (Olivia Hardt), die Stadt und somit auch die ganze Welt vor dem sicheren Tod bewahren und dass, obwohl sein misstrauischer Vater (Ethan Phillips) zunächst sogar angenommen hat, Paul selbst sei für die Katastrophe verantwortlich.