Spezialagent Elijah Kane (Steven Seagal) hält sich mit seinem Team nach wie vor in Vancouver auf, als die CIA sie abermals um Hilfe bittet. Das Team soll sie bei der Bekämpfung des organisierten Verbrechens vor Ort unterstützen. Was zunächst wie eine Routine-Aufgabe erscheint, entpuppt sich bald als eine riesige Verschwörung: Es wird illegal mit menschlichen Organen gehandelt. Die CIA prüft den Fall und findet heraus, dass der Chef der Organisation Verbindungen zu einem Unbekannten namens "The Ghost" hat. Anscheinend besitzt diese Person zudem Informationen über einen zurückliegenden Angriff auf Kanes Team. Das ist für die Elite-Einheit Grund genug, der Sache nachzugehen...

Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.