Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

In den USA haben politische Konflikte, Krankheit, Armut und die Überbevölkerung dafür gesorgt, dass die Ressourcen bald schon nicht mehr ausreichen werden und das Land kurz vor dem Untergang steht. So sieht die Regierung keinen anderen Ausweg, als alles Leben im Staatsgebiet mit Gift auszulöschen. Die Überlebenden des Massakers schließen sich in Stämmen und Gangs zusammen. Dieser brutalen und post-apokalyptischen Welt versucht ein junges Paar, unter Einsatz ihres Lebens, zu entkommen und bricht auf eine verzweifelte Fahrt auf, quer durch die Terrains rivalisierender Gruppierungen. Ein Kampf um Leben und Tod...

Frank Vega (Danny Trejo) und Bernie Pope (Danny Glover) sind zurück. Sie reisen nach Louisiana, wo sie für Earl (John Amos) eine wichtige Rettungsmission durchführen: dessen Tochter Carmen Gutierrez (Loni Love) wurde entführt. Ehrensache, dass die beiden alten Draufgänger helfen, zumal sie mit Carmen befreundet sind und die Rauflust trotz des vorherigen gemeinsamen Abenteuers noch immer groß ist. Ober-Cop Cheif Broussard (Davi Jay) kann noch so deutlich damit drohen, das Duo in den Knast zu bringen, sollte es sich in die Aufklärung seines Falls einmischen - bald kloppen und schießen sich Vega und Pope durch Louisiana, bald fliegen Fäuste und Kugeln. "Es wird nicht gerannt" war Popes Bedingung dafür, erneut mit Vega in den Kampf zu ziehen. Wie lange er wohl durchhält, bis er seine eigene Regel bricht?