Der verwöhnte und wohlhabende Yachtbesitzer und mexikanische Macho Leonardo (Eugenio Derbez) behandelt seine Angestellten wie den letzten Dreck. Als er eines Tages von Bord seines Schiffes fällt und sein Gedächtnis verliert, nutzt seine zuvor gefeuerte putzende Angestellte Kate (Anna Faris), die alleinerziehende Mutter dreier Kinder, das aus und gönnt sich den unerwarteten Luxus.

Die Allentown Brothers schalten eine ganze hispanische Drogengang aus. Dabei kann das Kätzchen des Bosses in letzter Minute entkommen und läuft dem demoralisierten Rell zu. Er tauft das Tier Keanu und ihre Freundschaft baut ihn wieder auf. Doch nach wenigen Wochen ist Keanu verschwunden. Rells Cousin Clarence, ein braver Familienvater, hilft ihm bei der Suche nach Keanu. Die Spur führt sie in den Stripclub des gefährlichen Cheddar. Der will Keanu nur zurückgeben, wenn die Cousins eine Drogenlieferung für ihn abwickeln.

Durch eine Verkettung unglücklicher Umstände kommt es den Chipmunks zu Ohren, dass Dave seiner neuen Freundin in New York einen Heiratsantrag machen will. Durch ein Missverständnis glauben die drei singenden Nager plötzlich, dass Dave seine drei tierischen Freunde gegen eine feste Beziehung mit seiner Angebeteten eintauschen - sie also loswerden - will. Kurzerhand begeben der mutige Alvin, der schlaue Simon und der kleine Theodore sich also auf einen dreitägigen Road Trip nach New York City, um die drohende Verlobung zu verhindern.