Die drei jungen Amerikaner Anthony Sadler, Alek Skarlatos und Spencer Stone (die sich jeweils selbst spielen) wollen durch Europa reisen und sitzen deswegen am 21. August 2015 im Thalys-Zug Nr. 9364 von Amsterdam via Brüssel in Richtung Paris - wo sie einen Terroranschlag verhindern und damit zu Helden werden. Durch ihren mutigen Einsatz werden 500 Menschen gerettet, vor der Heldentat liegen drei Leben mit Kindheitsproblemen und langen Wegen bis zu gefestigten Existenzen. Als Anthony, Alek und Spencer - die letzten beiden sind Soldaten - einschreiten, um den Anschlag zu vereiteln, bewährt sich dann das starke Band, das die drei zuvor geknüpft haben: Ohne ihre starke Freundschaft, die selbst unter dem extremen Stress in der Bahn bestand hat, hätten sich die Männer nicht verteidigen können...

Nach einer missglückten Mission wird Geheimagent Ethan Hunt mehr denn je mit den Konsequenzen seiner vergangenen Taten konfrontiert. Während ihn seine Vergangenheit heimsucht, sieht sich die Welt einer schweren nuklearen Bedrohung ausgesetzt. Unter der Führung des neuen IMF-Chefs Alan Hunley müssen Ethan, seine Kollegen Benji Dunn und Luther Stickell sowie MI6-Agentin Ilsa Faust in einem Wettlauf gegen die Zeit einmal mehr eine Katastrophe verhindern...