Emily Middleton (Amy Schumer) wird überraschend von ihrem Freund verlassen. Doch weil sie spontan ist und überhaupt nicht einsieht, den geplanten Trip nach Südamerika ausfallen zu lassen oder alleine zu machen, schnappt sie sich einfach ihre Mutter Linda (Goldie Hawn) als Begleitung, auch wenn die sich zunächst sträubt. Eine chaotische Reise beginnt, bei der die quirlige Tochter und die übervorsichtige Mutter sogar im Knast landen und von Kriminellen entführt werden. Schlussendlich sehen sie aber ein, dass sie ihre Differenzen begraben müssen, um die verrückte Situation zu überstehen, in die sie geraten sind. Und wider Erwarten entpuppen sich die beiden als Team, das zwar zunächst einmal lernen muss, sich zu ergänzen, dann aber doch einigermaßen funktioniert. Vielleicht fällt der Apfel ja doch nicht so weit vom Stamm - oder umgekehrt...

Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.

Susan Cooper ist eine bescheidene CIA-Analystin, die ausschließlich am Schreibtisch arbeitet. Auch wenn sie damit für die eigentliche Planung der gefährlichen Missionen des Geheimdienstes verantwortlich ist, sind es die Agenten im Feldeinsatz, die anschließend die Lorbeeren für einen erfolgreich abgeschlossenen Job ernten und Susan bleibt weitgehend unbeachtet. Doch als ihr Partner Bradley Fine den Machenschaften der schönen Raina Boyanov und ihren Strippenziehern im Hintergrund zum Opfer fällt, meldet sich Susan kurzerhand freiwillig für einen heiklen Undercover-Einsatz. Bei diesem soll sie die Organisation eines gefährlichen Waffenhändlers infiltrieren und gleichzeitig wird ihr so die Möglichkeit geboten, Vergeltung für ihren Partner zu üben. In zum Teil unglamourösen Tarnungen, etwa als Katzenliebhaberin aus Iowa, erlebt Susan das Abenteuer ihres Lebens, bei dem sie zur Heldin der gefährlichsten Mission des CIA wird.