Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Der hartgesottene FBI-Agent Reed hat schon so einige heikle und nicht selten auch gefährliche Aufträge gemeistert. Doch als er im Rahmen seines neuesten Falls einen Datenträger mit besonders brisanten Informationen beschaffen soll, stellt ihn dies vor seine bislang größte Herausforderung. Die Spur führt ihn nämlich ausgerechnet in einen Kindergarten, in den sich Reed notgedrungen undercover als Erzieher einschleust, um vor Ort möglichst unauffällig weitere Nachforschungen anstellen zu können. Was sich auf dem Papier zunächst nach einem Kinderspiel anhört, bringt den Top-Agenten bald schon an seine Grenzen, halten ihn die kleinen Satansbraten doch mächtig auf Trab. Obwohl er mit der Lage schnell überfordert ist, muss sich Reed wohl oder übel mit ihr arrangieren, wenn er seine Mission erfolgreich abschließen will.