Chemiker Andrew Brewster hat ein revolutionäres Reinigungsmittel erfunden. Mit seinen letzten Ersparnissen macht er sich auf die Reise nach San Francisco, um sein Produkt bei diversen Firmen vorzustellen. Spontan lädt er seine irritierend fürsorgliche Mama Joyce auf die Fahrt ein, mit der er seit Jahren kaum Kontakt hatte. Mit ihrem überschäumenden Elan ist die langjährige Witwe das genaue Gegenteil ihres verstockt-reservierten Sohnes, was wie zu erwarten alsbald zu allerhand komischen Komplikationen führt.

Trotz schwelenden Familienstreits eilt der arbeitslose Lehrer Tom Wingo von den Südstaaten in das ihm verhaßte New York, um seiner Schwester Savannah nach ihrem neuen Selbstmordversuch zur Seite zu stehen. In langen Sitzungen erzählt Tom Savannahs Psychiaterin Dr. Lowenstein die Geschichte seiner Familie, vom Tod seines Bruders und dem dunklen Geheimnis der Wingos. Dabei deckt der seelisch selbst aus dem Gleichgewicht geratene Tom nicht nur die Leiden seiner Schwester auf, sondern offenbart auch seine Wunden. Zwischen ihm und Dr. Lowenstein, die unter der Herrschsucht ihres Mannes leidet, entwickelt sich eine zärtliche Liebe. Mit neuem Mut stellt sich Tom dem Leben und kehrt zu seiner Familie zurück.

Gaylord Focker ist mittlerweile stolzer Vater von fünfjährigen Zwillingen, deren Einschulung kurz bevor steht. Als gäbe es nicht schon genug zu tun, ist das eigentliche Chaos mit dem Besuch seiner Schwiegereltern Dina und Jack bereits vorprogrammiert, genauso wie deren Konfrontation mit Gaylords eigenen Eltern, die kaum unterschiedlicher sein könnten, als Pams Familie. Schon bald ist Gaylord genervt von den Ratschlägen des Ex-CIA Agenten Jacks, der gänzlich andere Vorstellungen von Kindererziehung hat als er. Zu allem Überfluss steht in Meine Frau, unsere Kinder und ich plötzlich auch noch Pams liebeskranker Exfreund Kevin vor der Tür, so dass der Geburtstag des Focker Nachwuchses in ein einziges Chaos zu kippen droht.