Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Im kalifornischen Küstenstädtchen San Benito soll die erfahrene Indizienexpertin Cassie Mayweather den rätselhaften Tod einer jungen Frau aufklären. Zunächst sieht es so aus, als ob es sich um das Opfer einer sinnlosen Gewalttat handelt. Obwohl es kaum Indizien gibt, entwickelt Cassie intuitiv eine bizarre Theorie. Die junge Frau musste nur deswegen sterben, weil der Mörder es darauf angelgt hat, den perfekten Mord zu begehen. Cassies neuer Kollege Sam Kennedy drängt sie, weiterhin systematisch den Hinweisen vom akribisch untersuchten Tatort nachzugehen. Aber sie vertraut unbeirrt ihrem Gefühl und spürt tatsächlich zwei Verdächtige auf. Doch die haben ein wasserdichtes Alibi...

Bei den Barretts läuft gegenwärtig alles schief. Vater Daniel hat seinen Job verloren und steckt tief in den Schulden. Ehefrau Lacy ist dementsprechend ziemlich überarbeitet, nicht nur muss sie sich um ihren Nachwuchs kümmern, sondern auch dafür sorgen, dass noch Geld in die Familienkasse fließt. Obwohl die beiden Brüder Sam und Jesse ziemlich unterschiedlich sind, halten sie ob der Familienprobleme zusammen. Als Lacy, geweckt durch einen stechenden Ton, eines nachts feststellt, dass sich jemand am Kühlschrank bedient hat, ist das erst der Auftakt zu einer ganzen Reihe von unerklärlichen Ereignissen. Die Familie muss bald einsehen, dass sie es mit einer tödlichen Macht zu tun hat. Da ihnen niemand glaubt, nehmen Daniel und Lacy die Dinge selbst in die Hand...