Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.

Donna hat es satt, mitten in der Wüste Nevadas in einem Wohnwagen zu sitzen und im Baumarkt zu arbeiten. Kurzentschlossen fällt sie eine Entscheidung: Sie will Stewardess werden. Nach einer unsanften Zwischenlandung bei einer Minifluggesellschaft absolviert sie mit ihrer Freundin Christine das Trainingsprogramm der wohl bekanntesten Airline Amerikas. Trotz ihres total verrückten Ausbilders John Whitney scheint ihrem steilen Aufstieg nichts mehr im Wege zu stehen. Außer Christine, denn die platzt vor Neid und schubst Donna ohne Fallschirm von ihrem Karrierehöhenflug herunter. Anstatt des heißbegehrten Flugs "Paris First Class International" bekommt Donna nur langweilige Inlandsflüge. Donna beginnt zu recherchieren, was schief gelaufen ist, und schreckt auch vor handgreiflichen Turbulenzen nicht zurück...