Der Film knüpft an die Geschehnisse des Films Halloween - Die Nacht des Grauens an, jedoch wird Michael Myers nach dem Beschuss von Psychiater Dr. Loomis in Laurie Strodes Haus in Haddonfield verhaftet, statt wie im ursprünglichen zweiten Teil die Flucht zu ergreifen, um weiter morden zu können. So wird Michael erneut in einer Psychiatrie inhaftiert, bis es ihm 40 Jahre später zu Halloween gelingt, aus der Anstalt zu entkommen und sich wieder nach Haddonfield zu begeben. Laurie Strode, die erneut Myers' Ziel darstellt, hat sich allerdings während der letzten vier Jahrzehnte auf seinen Ausbruch vorbereitet.

Jeff Bauman (Jake Gyllenhaal) steht an der Ziellinie des Boston-Marathon von 2013, um seine Ex-Freundin Erin (Tatiana Maslany) anzufeuern - und hoffentlich zurückzugewinnen - nichtahnend, dass sich sein Leben im nächsten Moment für immer verändern wird. In der Nähe des 27-Jährigen explodiert ein Sprengsatz, der ihm beide Beine wegreißt. Bauman wird mit vielen anderen Schwerverletzten sofort ins Krankenhaus gebracht. Nachdem er das Bewusstsein wiedererlangt, kann er einen der Attentäter identifizieren und den Ermittlern entscheidende Hinweise liefern, um die Terroristen zu fassen. Jeffs eigener Kampf hingegen steht ganz am Anfang. Für ihn beginnen langwierige Reha-Maßnahmen, die er nur durch die unermüdliche Unterstützung von Erin und seiner eigenwilligen Familie durchsteht. Seine Art, mit dem niederschmetternden Schicksal umzugehen, lässt ihn zu einem Helden wider Willen werden und den Weg zurück ins Leben finden.

Jane Bodine ist eine brillante, mit allen Wassern gewaschene, aber gescheiterte Strategin, die zuerst ablehnt, als man ihr das Angebot unterbreitet, die Kampagne eines bolivianischen Präsidentschaftskandidaten zu leiten. Erst als ihr bewusst wird, dass ihr einstiger Erzfeind den Wahlkampf des Widersachers koordiniert, beißt sie an. Janes Verhalten ist zunächst erratisch, die Zahlen schlecht, aber dann lässt sie sich mitreißen und kämpft sich erst zurück in den Job und dann ins Leben.

Alvin und Lance verbringen den Sommer 1988 in einem von Bränden zerstörten, menschenleeren Waldgebiet. Ihr monotoner Arbeitsauftrag besteht darin, die Fahrbahnmarkierungen der kilometerlangen Landstraße zu erneuern. Lance leidet unter der Isolation in der Natur, fernab von Mädchen und Partys. Im Gegensatz dazu genießt der ernstere Alvin die Einsamkeit, denn er fühlt sich in den großen Weiten der Natur erst so richtig lebendig. Aus der Ferne schreibt er leidenschaftliche Briefe an die große Schwester von Lance, seine Freundin. Wenn er frei hat, dringt Alvin noch tiefer in die verlorenen Wälder ein, um Geister zu suchen und verlassene Häuser zu entdecken. So vergeht für die beiden der Sommer: Sie arbeiten, streifen umher, streiten, prügeln und vertragen sich. Der einzige andere Mensch, den sie in der Einöde treffen, ist ein mysteriöser Lastwagenfahrer.

Noah hat nicht viel übrig für Kinder, weshalb er nicht gerade der ideale Babysitter ist. Aber für gutes Geld tut man so einiges und daher erklärt er sich als Sitter für eine Nacht von Slater, Blithe und Rodrigò bereit. Doch die Ablehnung beruht auf Gegenseitigkeit und Noah wird von den drei eigentümlich Kids von Anfang an misstrauisch beäugt. Als Noah für einen vermeintlichen Kurztrip in die Stadt muss, bleibt ihm schließlich nichts anderes übrig, als die Drei mitzunehmen. Der Ausflug, der sie zu Partys, Ganoven und Verfolgungsjagden führt, wird schnell zu einem aufregenden und gefährlichen Abenteuertrip, der Noah, Slater, Blithe und Rodrigo unerwartet zusammenschweißt...

Thadeous nimmt die Pflichten eines Prinzen nicht so ernst wie sein heroischer Bruder Fabious Während der Mustersohn auf Reisen geht und den Helden spielt, vergnügt sich Thadeous mit hartem Alkohol und einfachen Mädchen. Als Fabious"? Verlobte Belladonna aber von einem bösen Zauberer entführt wird, kommt auch Thadeous nicht um seine Pflicht herum. Der König stellt ihm ein Ultimatum: Entweder er hilft seinem Bruder bei der Rettung oder er wird rausgeschmissen. Nicht gerade erfreut über diese Entwicklung begibt er sich mit Fabious und der Kriegerin Isabelle auf Rettungsmission...

Die Eltern des 16-jährigen Arthur verkünden, dass sie sich trennen werden. Er jobbt in einem Chinesischen Restaurant, wo seine Kollegin Annie eine solche Trennung gerade hinter sich gebracht hat und nun allein erziehende Mutter ist, während ihr Ex-Mann Glenn ihr zu beweisen versucht, dass er sich zum Besseren gewandelt hat. Einziger Lichtblick für Arthur ist die neue Mitschülerin Lilly, mit der sich eine zarte Romanze entspinnt. Da erfährt Glenn, dass Annie eine Affäre mit Nate hat, dem Mann ihrer Arbeitskollegin.

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...