Henry Brogan ist ein Weltklasse-Attentäter, der sich in den Ruhestand begeben will. Da setzt sein ehemaliger Vorgesetzter Clay Verris plötzlich einen gefährlichen Assassinen auf ihn an, der sich als Henrys eigener, im Geheimen erzeugter und vor allem viel jüngerer Klon (ebenfalls Smith, aber aus dem Computer) entpuppt. Es entbrennt ein ebenbürtiges Duell zwischen dem menschlichen Original und seiner Kopie, in dem beide immer den nächsten Schritt des jeweils anderen zu kennen scheinen. Brogan wird dabei von der Regierungsagentin Danny Zakarweski und seinem Kollegen Baron beim Überleben unterstützt, während sein Klon in eine Identitätskrise stürzt. Werden die Profi-Killer den tödlichen Teufelskreis durchbrechen können, den der undurchsichtige Verris in Gang gesetzt hat?

1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.