Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Nach seinem Aufeinandertreffen mit den Avengers ist Peter Parker alias Spider-Man wieder zurück in New York, wo er bei seiner Tante May wohnt. Seitdem er mit bzw. gegen die anderen Helden kämpfte, fragt er sich, ob er mit seinen herausragenden Fähigkeiten nicht mehr machen sollte, als nur die freundliche Spinne aus der Nachbarschaft zu sein, die den einen oder anderen Einbruch verhindert und Taschendiebe stoppt. Doch daneben muss der von seinem neuen Mentor Tony Stark geförderte Jugendliche auch noch den Alltag auf die Reihe bekommen, den Alltag als Teenager an einer Highschool, wo er sich in Liz verguckt hat. Blöd, dass ausgerechnet in dieser Situation ein Bösewicht für Unruhe sorgt, der technisch bestens ausgestattet ist und von Rachedurst getrieben: der Vogelmann Vulture ...

Tony Stark ist Iron Man. Nach der Öffentlichmachung dieser Doppelidentität sonnt sich der selbstverliebte Egomane in seinem noch jungen Ruhm als eiserner Weltenretter. Die Eröffnung der eigenen Expo inszeniert er wie ein Popkonzert, den Begehrlichkeiten des US-Militärs hinsichtlich seines Kampfanzugs erteilt er bei einem Untersuchungsausschuss vor laufenden Kameras eine arrogant-zynische Absage. Erst als ihm der russische Physiker und Exsträfling Ivan Vanko bei einem Show Grand Prix in Monte Carlo die Grenzen seiner Erfindung aufzeigt, bekommt Starks ehernes Ego erste Kratzer. Dazu kommt eine von Starks lebenswichtigem Minireaktor ausgehende Paladium-Vergiftung, die, sofern er keine Ersatzquelle auftut, unweigerlich zu seinem Tod führt.

Der Großindustrielle und Erfinder Tony Stark weiß zu leben: Als Milliardär liegen ihm die Frauen zu Füßen, er feiert Partys im Privatjet und verspielt Riesensummen im Casino, während seine Rüstungsfirma unter Obadiah Stane Rekordumsätze erzielt. Bei einem Waffentestlauf in Afghanistan wird er jedoch Opfer eines Bombenanschlags. Stark überlebt schwer verletzt und wird von einer Gruppe Aufständischer unter Führung des Warlords Raza dazu gezwungen, eine Superwaffe zu entwickeln. Es gelingt ihm jedoch, heimlich eine eiserne Schutzrüstung zu bauen, die ihn dank neuster Technologie zu Superkräften befähigt. Nach einer spektakulären Flucht zurück in die USA muss sich der Iron Man allerdings einem ersten übermächtigen Gegner stellen.

Peter Pan hat Nimmerland den Rücken gekehrt. Schon vor Jahren ist der Junge, der niemals erwachsen werden wollte, in die "normale" Welt zurückgekehrt. Peter Banning ist mittlerweile ein seriöser und leicht reizbarer Anwalt. An seine Kindheit als verwegener Held kann er sich kein bisschen mehr erinnern. Sein alter Erzfeind Captain Hook jedoch hat nichts vergessen. Noch immer sinnt er auf Rache, seit er im Kampf gegen Peter eine Hand an ein gefräßiges Krokodil verloren hat. Hook entführt die beiden Kinder von Peter in die verborgene Welt. Fee Glöckchen gelingt es, Peter zurück nach Nimmerland zu führen. Zunächst ist er völlig überfordert mit der Situation. Doch mit Hilfe der "verlorenen Jungs" gewinnt er schließlich seine kindliche Fantasie zurück. Gemeinsam stellen sie sich dem entscheidenden Kampf gegen den schurkischen Piratenkapitän.

Nick Fury ist der Anführer der Organisation S.H.I.E.L.D., einer internationalen Friedensorganisation. Die Behörde ist ein Who's Who der Marvel Superhelden, mit Iron Man, Thor, Captain America, Hawkeye, dem Unglaublichen Hulk und Black Widow. Als die weltweite Sicherheit von Thors sinistrem Halbbruder Loki und seiner Schar bedroht wird, werden Nick Fury und sein Team all ihre Kräfte brauchen, um die Welt vor einer Katastrophe zu bewahren ...