Im 21. Jahrhundert gibt es nur noch einen sicheren Platz auf der Erde, da der Rest der Welt verseucht wurde: die Insel. Auch Lincoln Six-Echo wünscht sich nichts mehr als dort hinzukommen und den Rest seines Lebens glücklich zu verbringen. Doch stattdessen lebt er ein tristes Leben in einer kontrollierten Einrichtung, in der alle Bewohner diesen Wunsch hegen. Aber mit der Zeit schwindet die Hoffnung auf Besserung. Als Lincoln dann auch noch herausfindet, dass er und seine Mitbewohner Menschenklone sind, die den richtigen Menschen Ersatzkörperteile liefern sollen, hält ihn nichts mehr dort und er startet zusammen mit der hübschen Jordan Two-Delta einen Fluchtversuch. Beide kennen nur noch eins: Rache - Rache an den Menschen, die ihnen das alles angetan haben.

Peter Parker ist ein Außenseiter, der als kleiner Junge von seinen Eltern verlassen worden ist und seitdem von seinem Onkel Ben und Tante May aufgezogen wird. Wie die meisten Teenager, versucht Peter herauszufinden, wer er ist und wie er zu der Person geworden ist, die er heute ist. Außerdem findet er seine erste High School Liebe, Gwen Stacy. Gemeinsam kämpfen die beiden um Liebe, Hingabe und Geheimnisse. Als Peter einen mysteriösen Aktenkoffer entdeckt, der einst seinem Vater gehört hat, fängt er damit an, Nachforschungen anzustellen, weil er verstehen will, warum seine Eltern damals so plötzlich verschwunden sind. Seine Recherchen führen ihn direkt zu Oscorp und dem Labor von Dr. Curt Connors, dem ehemaligen Partner seines Vaters. Nachdem Spider-Man sich auf einen Kollisionskurs mit Connors Alter Ego The Lizard begeben hat, muss Peter einige lebensverändernde Entscheidungen treffen, wie er seine Kräfte einsetzt. Und er formt sein Schicksal, ein Held zu sein.