Charlie Fineman hat seine Familie bei den Terroranschlägen vom 11. September verloren und leidet noch immer an den Folgen dieses Traumas. Als er eines Tages in New York zufällig seinem ehemaligen College-Zimmergenossen Alan über den Weg läuft, ist dieser fest entschlossen, ihre alte Freundschaft wieder aufleben zu lassen und Charlie dabei zu helfen, mit seinem großen Verlust fertig zu werden.

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.