Es war einmal in Hollywood im Jahre 1969: Rick Dalton hat schon bessere Tage gesehen. Einst war der Schauspieler ein gefeierter Fernsehstar. Doch diese Zeiten sind längst vorbei. Inzwischen hält er sich mehr schlecht als recht mit Gastauftritten als Bösewicht in anderen TV-Produktionen über Wasser. Denn den Sprung auf die große Kinoleinwand hat er nie geschafft. Dabei ist sein Stunt-Double und Freund Cliff Booth stets an seiner Seite. Am Tiefpunkt seiner Karriere angelangt, bekommt Rick allerdings einen prominenten Nachbarn. Der Regisseur Roman Polanski ist mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate in das Haus nebenan eingezogen. Während Tate das Leben in Amerikas Traumfabrik in vollen Zügen genießt, droht ihr Glück ein jähes Ende zu nehmen. Denn die mörderische Gruppe um Charles Manson plant eine Gräueltat, wie sie die Welt noch nicht gesehen hat...

Romy (Diane Kruger) unternimmt mit Ehemann Richard (Gilles Lellouche) eine Urlaubsreise in die USA, doch unterwegs streiten sie sich so heftig, dass Romy die Ehe kurzerhand für beendet erklärt und nun alleine dasteht, mitten in Kalifornien. Statt zusammenzubrechen, fühlt sich die junge Frau zum ersten Mal seit langem frei und das Leben scheint ihr voller Möglichkeiten. Romy denkt nicht daran, ihre Reise vorzeitig zu beenden, und fährt alleine durch Nevada in Richtung Las Vegas. In der schrillen, bunten Wüstenstadt lernt sie in einem Casino den verschlossenen Ranger Diego (Norman Reedus) kennen und die beiden landen im Bett. Am nächsten Tag ist Diego verschwunden, doch er hat ihr eine Adresse hinterlassen. Romy macht sich auf den Weg zu dem entlegenen Ort in der Wüste und entdeckt dabei eine tiefe Sehnsucht in sich, die sie zu lange nicht beachtet hat...

Pete und Debbie werden 40 und müssen sich mit ihren Kindern, der achtjährigen Charlotte und der 13-jährigen Sadie, Ehe und dem Älterwerden herumschlagen. Dabei schreckt das Ehepaar auch nicht vor exzessivem Sport, gefälschten Geburtstagsdaten beim Arzt und körperlichen Auseinandersetzungen mit zickigen Müttern auf dem Schulhof zurück. Pete wird klar, dass er in einem vollkommen weiblichen Haushalt lebt. Als er versucht sein Record Label über Wasser zu halten, müssen er und Debbie lernen, einander zu vergeben, zu vergessen und den Rest ihres Lebens zu genießen... bevor sie sich gegenseitig umbringen.