Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.

Schon in ihrer frühesten Kindheit wurde Amy von ihrem Vater Gordon eingebläut, dass Monogamie nicht funktioniere. Als erwachsene Frau, die erfolgreich für ein Männermagazin schreibt, ist sie diesem Credo treu geblieben. Amy bindet sich nicht und ist der festen Überzeugung, deswegen ein freieres Leben als ihre Mitmenschen zu führen. Während sie immerzu Ausschau nach dem nächsten potentiellen One-Night-Stand hält, schließt sie eine feste Beziehung kategorisch aus - bis Amy von ihrer kompromisslosen Chefin Dianna den Auftrag bekommt, einen Artikel über den charismatischen und äußerst erfolgreichen Sportarzt Aaron Conners zu schreiben. Ein alkoholintensives Date später, schon landet Amy mit ihm im Bett - und findet auf eine Art an ihm gefallen, gegen die sie sich bisher so erfolgreich wehrte. Aber soll sie Aaron noch mal treffen, oder soll sie auf ihre beste Freundin Nikki hören und ihn abschreiben? Allmählich geht Amy auf, was es mit dem ganzen Trubel um Liebe auf sich hat...