Nach einer missglückten Mission wird Geheimagent Ethan Hunt mehr denn je mit den Konsequenzen seiner vergangenen Taten konfrontiert. Während ihn seine Vergangenheit heimsucht, sieht sich die Welt einer schweren nuklearen Bedrohung ausgesetzt. Unter der Führung des neuen IMF-Chefs Alan Hunley müssen Ethan, seine Kollegen Benji Dunn und Luther Stickell sowie MI6-Agentin Ilsa Faust in einem Wettlauf gegen die Zeit einmal mehr eine Katastrophe verhindern...

Die neurotische Audrey fällt eines Tages aus allen Wolken, als sie herausfindet, dass ihr vermeintlich so langweiliger Ex-Freund Drew die ganze Zeit ein internationaler Spitzenspion war. Als ihr ein USB-Stick mit gefährlichen Daten in die Hände fällt und sie zusammen mit ihrer besten Freundin, der chaotischen Morgan, einen Mordanschlag auf ihren Verflossenen beobachtet, macht sie sich aus dem Staub und flüchtet aus Amerika. Es beginnt eine wilde Jagd durch die Hauptstädte Europas, bei der den beiden Freundinnen, nicht nur die CIA, sondern auch osteuropäische Killer sowie ein mysteriöser britischer Geheimagent namens Sebastian auf den Fersen sind. Dabei stellt sich schnell heraus, dass Audrey und Morgan nicht unbedingt das Zeug zum Agenten haben...