1925: Die Stadt Nome in Alaska leidet unter einer Krankheitswelle. Um wichtige Medikamente in die Stadt zu bekommen, werden Hundeschlitten auf eine fast 700 Meilen lange Reise geschickt, darunter der Hund Togo und sein Besitzer Leonhard Seppala (Willem Dafoe).

Privatdetektiv Spenser wird, nachdem er gerade aus dem Gefängnis entlassen wurde, direkt wieder in die Bostoner Unterwelt hineingezogen, als er einem aufsehenerregenden Mord und der abgründigen Verschwörung dahinter auf die Spur kommt.

Der New Yorker Psychiater Sam Foster übernimmt von einer erkrankten Kollegin den Fall des Kunststudenten Henry Letham. Dieser leidet nach einem Unfall an Amnesie, macht dafür jedoch wirre Vorhersagen, die sich aus mysteriösen Gründen bewahrheiten. Als Henry ankündigt, sich in drei Tagen - an seinem 21. Geburtstag, exakt um Mitternacht - das Leben zu nehmen, will Sam ihn unbedingt aufhalten. Bei seinen Nachforschungen in Henrys Umfeld entdeckt er eine Welt voller Widersprüche und Rätsel, die sein eigenes Leben und besonders die Beziehung zu Sams schöner Freundin Lila zu beeinflussen scheint. Sein Versuch, Henry zu retten, wird zum alptraumhaften Psychotrip, bei dem Traum, Realität und Wahnsinn verschwimmen und der Sam immer mehr an seiner eigenen Wahrnehmung zweifeln lässt.

Toller (Ethan Hawke) war ehemals Pfarrer beim US-Militär. Er hat mit dem Tod seines Sohnes zu kämpfen, den er ermutigte, in die Armee zu gehen. Zwischen dem Geistlichen und Mary (Amanda Seyfried), einer trauernden Witwe, entwickelt sich eine zarte Freundschaft. Marys verstorbener Gatte war Umwelt-Aktivist und gemeinsam stellen Toller und Mary fest, dass die Kirche des Priesters mit skrupellosen Firmen unter eine Decke steckt.

Die meisten wollen, was sie gerade nicht haben (können). Das ist auch bei Anders Hill (Ben Mendelsohn) der Fall, der es sich in einer wohlhabenden Gegend in der Nähe von Connecticut gemütlich gemacht hat - fast schon zu gemütlich. Nun scheint der Mittfünfziger allerdings endlich bereit zu sein, die Früchte seines bisher so vernünftigen Leben zu ernten: Der frisch in Rente gegangene Anders hat die Studiengebühren seines Sohnes Preston (Thomas Mann) abgezahlt und deshalb beschließt er, dass er nun erst einmal genug von seinen eingefahrenen Gewohnheiten hat. Kurzerhand verlässt er seine Frau Helene (Edie Falco), kauft sich eine Eigentumswohnung und macht in der Hoffnung, endlich wieder Lebenslust zu entwickeln, eine komplette Metamorphose durch. Ohne den Komfort seiner früheren Identität begibt sich Anders auf eine ungeschickte und herzzerreißende Reise und stellt bald fest, dass sich so ein Leben voller Freiheit doch seltsam leer anfühlt.

Als wären sie in der Hölle füreinander ausgesucht worden: In dem Moment, in dem sich der Kleinbetrüger Ray Fernandez und die Schönheit Martha Beck erstmals küssen, besiegelt sich ihr Schicksal. Gemeinsam täuschen sie einsame Frauen und nehmen sie nach Strich und Faden aus. Bald schon schrecken sie auch vor brutalem Mord nicht zurück. Ihre mit dem Blut Unschuldiger erkaufte Freiheit kann nicht von Dauer sein, denn die beiden Cops Elmer Robinson und Charles Hildebrandt sind dem mörderischen Paar längst auf der Spur ...

1957, als der Kalte Krieg auf einem Höhepunkt ist, gelingt den USA die Verhaftung des Sowjetagenten Rudolf Abel. Er wird vernommen, verweigert aber die Zusammenarbeit. Als Pflichtverteidiger bekommt er jemanden zur Seite gestellt, dessen Fähigkeiten außer Frage stehen, der jedoch als Versicherungsanwalt wenig Expertise für seinen neuen Auftrag mitbringt: James Donovan. Der Jurist ist skeptisch, zumal die Verteidigung eines feindlichen Agenten von vielen als Landesverrat angesehen wird.Donovans persönliche Lage spitzt sich zu, als ihn der CIA-Beamte Hoffman , beindruckt von Donovans Auftritten im Gerichtssaal, mit einer neuen Mission betraut. Das U-2-Spionage-Flugzeug des US-Piloten Francis Gary Powers wurde über der Sowjetunion abgeschossen. Donovan soll nach Ost-Berlin, um mit den Sowjets die Freilassung zu verhandeln - und einen Gefangenenaustausch zu initiieren...