Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Zwölf Alien-Raumschiffe landen auf der Erde in unterschiedlichen Regionen. Die Menschen versuchen mit den Außerirdischen zu kommunizieren, aber niemand versteht die walartigen Laute, die von den Aliens abgesondert werden. Im Auftrag der US-Regierung stellt Colonel Weber darum ein Team um die Linguistin Louise Banks und den Physiker Ian Donnelly zusammen, das eine Kommunikation mit den fremden Wesen herstellen soll, um deren Absichten in Erfahrung zu bringen. In Montana, wo eines der Schiffe über dem Boden schwebt, machen sich die beiden an die Arbeit - er, der rationale Naturwissenschaftler mit klarer Ansicht zu den Dingen, sie mit ihrem Sprachverständnis und ihrer ansteckenden Entdeckungsfreude. Doch bald beginnt ein Rennen gegen die Zeit, bei dem es um nicht weniger als den Fortbestand der Menschheit geht...