Einige Jahre sind seit der der chaotischen, multikulturellen Vermählung von Toula und Ian Miller vergangen, die beiden immer noch ein Paar. Wobei es im Arbeits- und Familienalltag gar nicht so leicht ist, die Beziehung frei von Ärger zu halten - woran nicht zuletzt Toulas und Ians Teenager-Tochter Paris Schuld ist, die es in die Ferne zieht. Doch ihre Eltern können sich mit der Vorstellung, dass ihre Kleine in Florida, Texas oder New York aufs College geht, nicht anfreunden. Und auch im weiteren Familienkreise droht Stress, als sich herausstellt, dass Toulas Eltern, Maria und Gus Portokalos, formal gar nicht verheiratet sind. Der Priester vergaß einst, die Urkunde zu unterzeichnen! Also steht eine neue Hochzeit mit der ganzen Familie bevor. Tante Voua ist natürlich ebenfalls wieder dabei und sorgt für ordentlich Trubel...

Lauren und Katie beschließen mit 28 Jahren zusammenzuziehen, um sich ein prächtiges Apartment am Gramercy Park leisten zu können und das obwohl sie sich seit dem College gegenseitig eigentlich gar nicht ausstehen können. Das ungleiche Paar findet bald einen unkonventionellen Weg, um an Geld zu kommen: Sie gründen eine Telefonsex-Hotline. Während die beiden sich in eine Welt voller schmutziger Sprache, falscher Orgasmen und nicht-alltäglichen Sex-Praktiken erst hineinfinden müssen, beginnen sie sich gegenseitig erst wirklich kennenzulernen und sogar zu schätzen. Aus den ehemaligen Feinden werden durch diese skurrile Zusammenarbeit beste Freundinnen. Wenn die Stunden in der Sex-Hotline jedoch vorüber sind, finden sie sich auf dem harten Boden der Realität wieder. Und in diesem Umfeld wird die neugewonnene Beziehung der beiden auf eine harte Probe gestellt.

Der herzensgute, vielleicht ein wenig unbeholfene Larry Crowne verliert nach Jahren als engagierter Angestellter in einer Supermarktkette seinen Job. Obwohl er schon mehrfach zum Mitarbeiter des Monats gekürt wurde, soll er nicht ausreichend qualifiziert sein, heißt es als Begründung. Also beschließt er, noch einmal die Schulbank zu drücken. Seine Lehrerin, die hübsche Mercedes Tainot, hat mit Motivationsproblemen und einer kriselnden Ehe zu kämpfen. Doch der verliebte Larry ist hartnäckig und bald verläuft nicht nur der Unterricht erfolgreich.

Eine buntgemischte Gruppe von reiselustigen Urlaubern unternimmt eine Besichtigungstour durch die archäologischen Ruinen Griechenlands. Die frustrierte Reiseleiterin Georgia - eine amerikanisch-griechische Geschichtsprofessorin - nimmt sich vor, dass dies ihr letzter Job als Tourguide ist. Jedes Mal ist es das Gleiche mit den verrückten Touristen, die einen zum Wahnsinn treiben, und jedes Mal tritt Georgia bei ihren Reisen von einem Fettnäpfchen ins nächste. Auf ihrem vermeintlichen letzten Ausflug geht wie immer alles schief...

Genevieve ist Besitzerin des Blumenladens Roses for Romace in Brooklyn. Die Romantikerin berät gerne andere in Sachen Liebe, ist aber selber alleinstehend. Damit ihr niemand das Herz brechen oder sie enttäuschen kann, hat sie für sich die Regel aufgestellt, dass nach dem fünften Treffen mit einem Mann alles wieder vorbei ist und sie den Mann nicht mehr sieht. Eines Tages trifft sie auf Greg, der in der Nähe einen leerstehenden Laden renoviert, um darin die Tapas-Bar Get on Tapas zu eröffnen. Beide verlieben sich ineinander. Beim vierten Treffen bleibt sie zwei Tage bei ihm, danach meldet er sich nicht mehr bei ihr. Sie ist verärgert, findet dann aber heraus, dass er den zweiten Tag des vierten Treffens als fünftes Treffen gezählt hatte und sich nur an ihre Regeln halten wollte. Beide sind zu stolz um einander einzugestehen, dass sie sich gerne wiedersehen würden. Schließlich finden beide einen Weg, ihre Ängste zu überwinden und finden zueinander.

Samantha hat gerade ihre langjährige Beziehung mit Freund Brian beendet - zu einem Zeitpunkt, als all ihre Freundinnen ans Heiraten denken. Samantha lebt Tür an Tür mit ihrem Nachbarn Jack, doch die beiden können sich nicht ausstehen und führen einen täglichen Kleinkrieg gegeneinander. Aber wie das Schicksal so spielt: Als Samantha und Jack online auf Partnersuche gehen, verabreden ausgerechnet sie sich zu einem Blind Date - und aus Feindschaft wird schließlich Liebe.

Im griechischen Restaurant der Familie in Chicago arbeiten und einen Griechen heiraten, das ist der jungen Griechin Toula zu wenig, sie will mehr vom Leben. Vor allem als sie bei ihrem neuen Job im Reisebüro den attraktiven Lehrer Ian Miller kennenlernt und sich in ihn verliebt. Eine Weile kann sie ihm heimlich treffen, doch schließlich erfährt die Famlilie davon. Toulas Vater läuft Sturm, als er von der geplanten Hochzeit erfährt, doch er muß zähneknirschend mitmachen. Doch bevor es soweit ist, erwartet alle Beteiligten ein Kulturclash erster Güte, denn Ian muß mit Toulas zahlreicher Familie zurechtkommen, während die ihn erst einmal akzeptieren lernen muß. Und auch Toula hat noch viel über sich zu lernen...

Nachdem die beiden Chicagoer Sängerinnen Connie und Carla Zeugen eines Mafia Mordes wurden, ergreifen sie die Flucht und treten fortan in Los Angeles als Transvestiten auf. Durch ihre Show werden die Beiden als neue Stars der Szene gefeiert und ihre Tarnung droht aufzufliegen. Noch dazu lernt Connie Jeff kennen, dem sie sich gerne als Frau vorstellen würde.