Eigentlich könnte alles wunderbar laufen für Peter Parker, seit er seiner Freundin Mary Jane Watson seine Geheimidentität "Spiderman" offenbart hat. Doch am Horizont zeigen sich bald neue dunkle Wolken, als der Ausbrecher Flint Marko durch einen Unfall in den geheimnisvollen "Sandman" verwandelt wird, einen Mutanten, der seine Moleküle verändern kann. Peter ist bald persönlich betroffen, denn offenbar hat Marko etwas mit dem Mord an seinem Onkel zu tun. Doch es zeigt sich neues Unheil: eine außerirdische schwarze Substanz ergreift von Peter Besitz, die seine dunkle, machtstrebende Seite zum Vorschein bringt.

Nachdem Jason Bourne in den vorangegangenen drei Teilen nicht nur sein Gedächtnis, sondern auch seine Freundin verloren hat und einen eigenen Feldzug gegen die ihn jagende CIA antrat, um endlich hinter das Geheimnis seiner Vergangenheit zu gelangen, ist er mithilfe von Nicki Parsons untergetaucht. Doch das Leben eines auf der Flucht lebenden Agenten mit besonders modifizierten Fähigkeiten kann nie lange ruhig bleiben. Denn inzwischen weiß Jason Bourne zwar, wer er ist, aber nicht, was diejenigen, die ihn erschaffen hatten, mit ihm vorhatten. Also versucht er - verfolgt von der CIA - die versteckten Wahrheiten in seiner Vergangenheit zu finden.