FBI-Agent Malcolm Turner wird auf Bankräuber Lester angesetzt. Sie folgen seiner Exfreundin Sherry, die zu ihrer Großmutter Big Momma in die Südstaaten flüchtet. Die ist jedoch verreist und Malcolm schlüpft in Frauenkleider, um die Oma zu spielen. Turner verliebt sich in Sherry, der er mütterlich und romantisch näher kommt. Doch da kreuzen Lester und die echte Big Momma auf ...

Chihuahua-Hündin Chloe wohnt im luxuriösen Beverly Hills und wurde vom steinreichen Herrchen nach allen Regeln der Kunst verzogen. Abwechslung verheißt ein Trip nach Mexiko, auf dem Chloe allerdings verloren geht. Der kleine Kläffer verirrt sich hilflos und verliert die Hoffnung, jemals wieder nach Hause zu gelangen. Dann taucht Macho-Artgenosse Papi auf, der vor allem eins plant: die zickige Chloe an ihre wahren Hundewurzeln zu erinnern.