Amerika anno 2023. Seit sechs Jahren finden schon die zwölfstündigen Säuberungen statt, in denen eine Nacht lang Mord ungesühnt bleibt. Ausgerechnet zwei Stunden vor Beginn der Anarchie bleibt das Auto des Pärchens Liz und Shane liegen - eine maskierte Bande hat sie als Opfer auserkoren. Auf ihrer Flucht verstecken sie sich im Wagen von Leo, der eigentlich mit mörderischen Absichten loszog. Nun muss er das Paar sowie die von Nachbarn und einer ganzen Armee gejagte Eva und ihre Tochter Cali schützen.

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.