Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...

Auch mit allem Reichtum dieser Welt lässt sich Gesundheit nicht kaufen. Doch der milliardenschwere Unternehmer Damian will sich mit seinem Schicksal nach einer Krebs-Diagnose nicht abfinden. Er vertraut sich einer geheimen Organisation an, die verspricht, seine Lebenszeit zu verlängern, indem sie sein Bewusstsein in einen anderen, jüngeren Körper überträgt. "Shedding" nennt sich das teure Verfahren. Das Experiment glückt. Verjüngt und mit neuer Identität beginnt Damian als Edward in New Orleans von vorne. Er genießt die geschenkte Zeit in vollen Zügen, bis er von wirren Träumen geplagt wird und Erinnerungen an ein Leben auftauchen, das nicht sein eigenes ist. Gefährlich wird es, als Damian diesen Visionen auf den Grund geht, denn die Organisation will ihr lukratives Geheimnis um jeden Preis schützen ...