Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.

Während Queen Elizabeth England seit Jahrzehnten regiert, reift wie aus dem Nichts der Schauspieler William Shakespeare zum beliebtesten Autor, der wie kein anderer in seinen Stücken die menschliche Natur wie auch die Situation im Land widerspiegeln kann. Dabei ist der eigentliche Verfasser der Werke der Earl of Oxford - zugleich auch Erzfeind von Elizabeths intrigantem Berater. Aufgrund seiner hohen Stellung darf sich Oxford nicht als Verfasser preisgeben. Dies sollte nicht die einzige Tragödie in seinem Leben bleiben.