Noch immer ist Rattenhörnchen Scrat mit seiner heiß geliebten Nuss beschäftigt. Doch dieses Mal setzen seine Missgeschicke eine Kette von Ereignissen in Gang, die sogar die ganze Welt bedrohen: Denn bei seinen Abenteuern stößt er zufällig auf ein UFO, das im Eis eingefroren war, bringt es zum Starten und schießt damit ins Weltall. Dort sorgt er dafür, dass nicht nur viele kleine Meteoriten auf die Erde stürzen, sondern auch ein riesengroßer droht, den gesamten blauen Planeten zu vernichten. Für das Mammut Manny, Faultier Sid und Säbelzahntiger Diego beginnt die aufregende Suche nach einer Möglichkeit, die Katastrophe abzuwenden. Dabei stehen ihnen viele alte und neue Kumpanen zur Seite. Bei der Absturzstelle eines Meteoriten, der vor langer Zeit schon auf der Erde aufprallte, machen sie dann eine erstaunliche Entdeckung...

Für die glücklich verheiratete, erfolgreiche Pianistin Kate ändert sich schlagartig alles, als sie die Diagnose ALS erhält. Von nun an auf Hilfe angewiesen engagiert sie aus der Reihe hochqualifizierter Bewerber auf die Pflegestelle ausgerechnet die chaotische Bec. Mit ihrer direkten und frischen Art scheint diese so gar nicht in die wohlgeordnete Welt von Kate zu passen. Doch sie vertraut ihrem Instinkt und setzt sich gegenüber ihrem Mann, der ihre Entscheidung nicht verstehen kann, durch. Wie sich zeigt zu recht, denn Bec erweist sich nicht nur als humorvolle und unkonventionelle Pflegerin, durch sie lernt Kate völlig neue Seiten von sich kennen. Aus den so gegensätzlichen Frauen werden ziemlich schnell beste Freundinnen.