Die leicht debilen Freunde Lloyd Christmas und Harry Dune sind in die Jahre gekommen. Als Harry ein schweres Nierenproblem plagt und auf ein Spenderorgan angewiesen ist, müssen sich die Kumpels auf die Suche nach einem geeigneten Spender machen - währenddessen machen sie eine unerwartete Entdeckung: In einer Nachricht erfährt Harry, dass er vor Jahren Vater geworden ist. Über Umwege bringen sie in Erfahrung, dass Harry mittlerweile eine erwachsene Tochter hat, die seine letzte Rettung vor den Folgen seiner schweren Nieren-Erkrankung sein könnte - und so wird das Hunde-Mobil auf Vordermann gebracht und eine wahnwitziger Road Trip beginnt, auf dem Harry seine Tochter finden möchte, um sein Leben zu retten, und Lloyd, um Harrys attraktive Tochter für sich zu gewinnen...

Ohne zu wissen, wer er ist, findet sich ein namenloser Mann mitten in der Wüste wieder. Seine Hände sind gefesselt, ein Sack ist über seinen Kopf gestülpt. Als seine Rettung vor dem sicheren Tod erweist sich Isabel, die ihn entdeckt und mit zu sich nach Hause nimmt. Gemeinsam reisen sie nach Los Angeles, um herauszufinden, wie der Mann heißt und was mit ihm vorgefallen ist. Nach und nach finden sie mehr Hinweise, aber sie können nie sicher sein, ob sie genuin sind: Es scheint, als würde jemand ein böses Spiel treiben.