Der Film knüpft an die Geschehnisse des Films Halloween - Die Nacht des Grauens an, jedoch wird Michael Myers nach dem Beschuss von Psychiater Dr. Loomis in Laurie Strodes Haus in Haddonfield verhaftet, statt wie im ursprünglichen zweiten Teil die Flucht zu ergreifen, um weiter morden zu können. So wird Michael erneut in einer Psychiatrie inhaftiert, bis es ihm 40 Jahre später zu Halloween gelingt, aus der Anstalt zu entkommen und sich wieder nach Haddonfield zu begeben. Laurie Strode, die erneut Myers' Ziel darstellt, hat sich allerdings während der letzten vier Jahrzehnte auf seinen Ausbruch vorbereitet.

New York in den 1990er-Jahren: Der 12-jährige Junge Jacob (Luke Prael) hegt eine Begeisterung für düstere Comics, Monster wie Vampire und Horrorfilme. Dass der harte Stoff nicht kindertauglich ist, spiegelt sich in Jacobs nächtlichen Albträumen wieder, was Mutter Isabel (Samantha Mathis) zunehmend beunruhigt. Plötzlich entdeckt der Sonderling auch noch die Faszination für seine tote Großmutter, bis Jacob schließlich auf ein isoliertes Internat für Außenseiter geschickt wird. Dort erwartet ihn der mysteriöse Leiter Dr. Sherman (Will Patton) und einige weitere schräge Patienten. Doch dann fällt Jacob auf, dass er und seine sechs Mitinsassen auch schon alle sind, welche das Gebäude bewohnen. Was geht hier vor?

In einer Kleinanzeige entdeckt die frustrierte Hausfrau Roberta den Hilferuf des jungen Musikers Jim : 'Susan... verzweifelt gesucht'. Als sich daraufhin Susan ebenfalls über eine Kleinanzeige meldet und sich mit Jim verabredet, beschließt Roberta, jene mysteriöse Susan kennen zu lernen. Voller Neugier und ihres kleinbürgerlichen Vorstadtlebens müde fährt sie nach New York und beobachtet das Treffen der beiden. Fasziniert von Susans lebendiger und extrovertierter Erscheinung, versucht Roberta zu sein wie sie. Nach einem Unfall verliert sie ihr Gedächtnis und glaubt nun tatsächlich an ihre neue Identität - mit fatalen Folgen: Killer heften sich an ihre Fersen und eine abenteuerliche Großstadt-Odyssee beginnt.

Spontan meldet sich Megan Leavey zu den Marines. In der Ausbildung trifft sie auf einen anderen Soldaten mit schwierigem Charakter: Sprengstoffhund Rex. Der aggressive Schäferhund braucht einen neuen Hundeführer und Megan setzt alles daran, um die entsprechende Qualifikation zu bekommen. Im Irak retten sie viele Kameraden vor Bomben und Minen. Die Arbeit schweißt die junge Frau und ihren Hund eng zusammen. Danach beginnt für die junge Frau ein neuer Kampf: Ihr vierbeiniger Kamerad soll wieder in den Einsatz, für ein ziviles Leben an ihrer Seite ist er nach Ansicht der Army nicht geeignet.

Die Kriminalpsychologin Helen Hudson wird Opfer eines brutalen Mordanschlags. Sie überlebt, ist danach aber nicht mehr in der Lage, die vier Wände ihres Luxusapartments zu verlassen. Von nun an ist der Computer ihre einzige Verbindung zur Außenwelt. Als 13 Monate später ein Massenmörder umgeht, der mit seinen Bluttaten Vorbilder wie Jeffrey Dahmer oder Ted Bundy imitiert, entschließt sich Helen gemeinsam mit der patenten Kommissarin M.J. Monahan, dem irren Killer ein für alle Mal das Handwerk zu legen.

Bei seinem letzten Undercovereinsatz als FBI-Special-Agent läuft es schlecht für Frank Castle, denn versehentlich wird ein junger Mann dabei getötet. Leider handelt es sich dabei um den Sohn des wohlhabenden Howard Saint, der dem Verantwortlichen daraufhin Rache schwört, denn hinter Saints Fassade lauert ein Magnat des Verbrechens. Dem beauftragten Killertrupp fällt dann auch Castles komplette Familie zum Opfer, er selbst überlebt schwer verletzt. Von dem Wunsch nach Vergeltung getrieben und mit schwerer Artillerie bewaffnet nimmt er die Tarnexistenz des "Punisher" an und beginnt, die Verantwortlichen aufzuspüren und auszulöschen, während er sich als Mensch schwertut, in menschliche Gesellschaft wieder hineinzuwachsen ...

Weg, bloß weg! Die 18-jährige Star war wie eine Mutter für ihre beiden Geschwister, musste sich deswegen mit deren Redneck-Freunden herumärgern - und hat jetzt genug davon. Sie trifft einen zusammengewürfelten Haufen von Magazinverkäufern, der durchs Land zieht, schließt sich der bunten, partywütigen Truppe an und schon geht der Roadtrip los. Star findet gleich einen Schwarm unter ihren neuen Bekannten: Jake, einen extrovertierten Typen, der sich auch zu ihr hingezogen fühlt - aber dummerweise der Freund der unnahbaren jungen Geschäftsfrau Krystal ist. Der Konflikt ist vorprogrammiert und die Lage wird nicht besser, als sich Star mehr und mehr an den unehrlichen Verkaufspraktiken stört, bei denen vor allem Krystal wenig Hemmungen kennt. So tourt die Truppe durch den Mittleren Westen und Star muss sich irgendwann fragen, wie lange sie noch mitmachen will...

Weg, bloß weg! Die 18-jährige Star war wie eine Mutter für ihre beiden Geschwister, musste sich deswegen mit deren Redneck-Freunden herumärgern - und hat jetzt genug davon. Sie trifft einen zusammengewürfelten Haufen von Magazinverkäufern, der durchs Land zieht, schließt sich der bunten, partywütigen Truppe an und schon geht der Roadtrip los. Star findet gleich einen Schwarm unter ihren neuen Bekannten: Jake, einen extrovertierten Typen, der sich auch zu ihr hingezogen fühlt - aber dummerweise der Freund der unnahbaren jungen Geschäftsfrau Krystal ist. Der Konflikt ist vorprogrammiert und die Lage wird nicht besser, als sich Star mehr und mehr an den unehrlichen Verkaufspraktiken stört, bei denen vor allem Krystal wenig Hemmungen kennt. So tourt die Truppe durch den Mittleren Westen und Star muss sich irgendwann fragen, wie lange sie noch mitmachen will...

Das frisch vermählte Pärchen Nick und Lori beschließt, keine 08/15 Hochzeitsreise zu veranstalten, sondern den Grand Canyon zu erkunden. Doch ohne ortskundigen Führer geht das nicht. Als dieser jedoch inmitten der zerklüfteten Landschaft von einer Schlange gebissen wird, gerät der Ausflug zum Horrortrip...